В основе сюжета сериала "Мыслить, как преступник" лежит работа особого отдела ФБР, во главе которого стоит талантливый криминалист Джеймс Гидеон, который вместе со своей командой помогает полиции раскрыть самые ужасные и запутанные преступления. Команду Гидеона вызывают каждый раз, когда на горизонте возникает очередное громкое дело, которое нужно расследовать в кратчайшие сроки. Криминалисты Гидеона не занимаются сбором улик, их задача проанализировать самые мельчайшие подробности преступления, чтобы понять, какие мотивы двигали преступником, нападет ли он снова и кто будет его следующей возможной жертвой.

В 9784 году по летоисчислению Содружества, ницшеанцы подняли восстание против Содружества Систем, стремясь избавиться от контроля и установить собственный порядок. Началась война, исход которой должен был изменить весь мир. Дабы не допустить победы врага, навстречу их флоту был направлен крейсер Звёздной Гвардии Содружества «Созвездие Андромеды» под командованием капитана Дилана Ханта.

Фокс Малдер убежден, что мы не одни разумные существа во вселенной. Эта уверенность появилась у него после того, как инопланетяне похитили его сестру. Дана Скалли, напротив, скептически относится к такого рода заявлениям. Начав работать вместе, эти два опытных агента ФБР специализируются на делах под грифом «Секретно». Их разные взгляды на паранормальные явления рождают интересные споры и дискуссии, что немало способствует приближению к разгадке необъяснимых событий. Постепенно, повидав наяву страшных мутантов, привидений или людей со сверхъестественными способностями, агент Скалли склонна согласится со странными убеждениями Малдера.